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律師指出，該案是非常典型的案例，對(duì)于創(chuàng)新藥出海也是一個(gè)風(fēng)向標(biāo)。在出海前，是否做好特別充分的準(zhǔn)備，是否擁有“強(qiáng)心臟”去應(yīng)對(duì)海外可能遇到的各種突發(fā)情況，都是企業(yè)需要考慮的關(guān)鍵。

今日凌晨，百濟(jì)神州(行情688235,診股)發(fā)文稱公司涉及訴訟，案件正是備受關(guān)注的艾伯維指控百濟(jì)神州Brukinsa（澤布替尼）侵犯其Imbruvica（伊布替尼）的專利訴訟。百濟(jì)神州對(duì)此表示，公司的研發(fā)是原創(chuàng)性的，將對(duì)所有此類專利侵權(quán)指控開展堅(jiān)決的辯護(hù)。

受專利風(fēng)波影響，昨日百濟(jì)神州AH股放量跳水，A股股價(jià)創(chuàng)下年內(nèi)新低，截至昨日收盤，百濟(jì)神州A股跌超14%。但在百濟(jì)神州發(fā)布公告后，今日百濟(jì)神州A股和H股在開盤后反彈走高，截至收盤，百濟(jì)神州A股收漲4.56%，H股收漲6.07%。

百濟(jì)神州澤布替尼（Brukinsa，百悅澤）是中國首個(gè)出海成功的原研抗癌藥，于2019年11月15日獲美國FDA批準(zhǔn)上市，獲批適應(yīng)癥為成人套細(xì)胞淋巴瘤。接著在之后的三年多時(shí)間里，這款明星藥又陸續(xù)在美獲批多個(gè)適應(yīng)癥。

2023年1月19日，澤布替尼在美獲批用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病 （CLL） 或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 （SLL）。而這一最新適應(yīng)癥的獲批或也是此次專利侵權(quán)訴訟的導(dǎo)火索。

從試驗(yàn)數(shù)據(jù)來看，澤布替尼對(duì)伊布替尼存在一定挑戰(zhàn)。去年10月，根據(jù)該公司公告，在全球3期頭對(duì)頭ALPINE試驗(yàn)的終期分析中，經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）及研究者評(píng)估，澤布替尼對(duì)比伊布替尼，達(dá)到無進(jìn)展生存期（PFS）的優(yōu)效性結(jié)果。獨(dú)立審查委員會(huì)認(rèn)為，與伊布替尼相比，百濟(jì)神州的藥物可將腫瘤進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低35%。

彼時(shí)，SVB證券分析師曾預(yù)計(jì)到2030年澤布替尼的銷售額將達(dá)到36億美元，其中約28億美元來自海外。

▌百濟(jì)神州到底侵權(quán)了嗎？

目前，市場(chǎng)關(guān)注點(diǎn)集中于百濟(jì)神州的澤布替尼究竟有沒有侵權(quán)。為了清楚了解這個(gè)問題，《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》記者聯(lián)系采訪了一位專注于醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠讣穆蓭熜斓ぃɑ?/P>

截圖下載自美國專利商標(biāo)局（USPTO），為艾伯維最后一次提交的US11672803B2權(quán)利要求修改標(biāo)識(shí)頁（記者注：艾伯維正是利用該專利起訴百濟(jì)神州）

徐丹表示，從上述文本來看，澤布替尼落在US11672803B2的通式范圍內(nèi)。這種不局限于具體實(shí)施例化合物而是進(jìn)一步上位概括的通式化合物被稱為“馬庫什化合物”，廣泛應(yīng)用于化學(xué)領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)中，借以獲得較大的專利保護(hù)范圍。

不過，徐丹同時(shí)指出，“侵權(quán)訴訟剛剛開始，百濟(jì)神州在這個(gè)程序中仍有機(jī)會(huì)去挑戰(zhàn)專利。例如，作為抗辯，百濟(jì)神州可以主張，US11672803B2有效性完全不能成立，應(yīng)予無效，或者說即使專利權(quán)能夠得以維持，但它的保護(hù)范圍應(yīng)當(dāng)縮小到與實(shí)際貢獻(xiàn)相匹配的程度，當(dāng)保護(hù)范圍縮小到一定程度，可能百濟(jì)的澤布替尼就跳出了該專利的包圍圈。”

在徐丹看來，百濟(jì)很可能在這個(gè)途徑上去殺出重圍。

特別值得注意的是，徐丹指出，上述文本中帶橫線的部分，是在專利審查過程中修改的內(nèi)容，并不是原始申請(qǐng)文件記載的內(nèi)容。

“我粗粗瀏覽了US11672803B2的原始說明書，其中無論描述部分、定義部分還是實(shí)施例，化合物結(jié)構(gòu)式中間部分基本都是芳香性五元環(huán)和六元環(huán)稠合而成的環(huán)，而澤布替尼中間部分的雙環(huán)結(jié)構(gòu)中的一個(gè)環(huán)是非芳香性環(huán)，是艾伯維在授權(quán)階段做出了修改，加入了劃橫線的取代基定義，才導(dǎo)致把澤布替尼囊括進(jìn)去了?！?/P>

“所以畫橫線的這段取代基定義，到底是不是被允許加進(jìn)來，以及加進(jìn)來能不能得到實(shí)施例的支持，是該案的核心之一。我覺得百濟(jì)如果抗辯的話，可能也會(huì)從這個(gè)角度上來講，如果這段話不應(yīng)該加進(jìn)去，US11672803B2的最終保護(hù)范圍可能不能將澤布替尼囊括進(jìn)去?！毙斓け硎?。

▌相關(guān)影響仍需看艾伯維下一步動(dòng)作

財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示，2023年一季度，百濟(jì)神州澤布替尼全球收入為2.114億美元，同比增長102.6%；其在中國的銷售額為0.48億美元， 較上一年同比增長44%；其在美國的銷售額為1.388億美元，同比104.4%， 環(huán)比增長11%，是美國唯一銷售環(huán)比正增長的BTK抑制劑。

對(duì)于在訴訟期間是否會(huì)對(duì)百濟(jì)神州銷售澤布替尼產(chǎn)生影響，徐丹也表示，“目前仍無法確定，還是要看艾伯維下一步行動(dòng)，是否會(huì)申請(qǐng)相關(guān)禁令，這個(gè)決定的前提是艾伯維在案件中成功的可能性有多大，而法院會(huì)不會(huì)發(fā)禁令，還取決于是否存在不可彌補(bǔ)的損害?！?/STRONG>

“就本案而言，目前的信息仍然有限，并不清楚艾伯維對(duì)其專利穩(wěn)定性的把握程度。換句話說，若艾伯維對(duì)專利的穩(wěn)定性無十足把握，就向法院提出相關(guān)禁令，也要承擔(dān)相應(yīng)的不利后果。因此，目前尚無法斷定訴訟對(duì)百濟(jì)神州銷售澤布替尼會(huì)有多大影響?！?/P>

上海明倫律師事務(wù)所王智斌也對(duì)《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》記者表示，專利權(quán)糾紛對(duì)被告的影響，主要取決于兩方面，一是案涉專利的影響范圍，原告指控的侵權(quán)產(chǎn)品是被告的核心產(chǎn)品還是邊緣產(chǎn)品。二是原告訴訟請(qǐng)求的覆蓋范圍，如果原告訴請(qǐng)僅限于損害賠償，那么訴訟結(jié)果僅對(duì)公司未來的損益產(chǎn)生影響，對(duì)公司近期日常經(jīng)營的影響相對(duì)較小。如果原告除了要求侵權(quán)賠償之外還要求被告停止侵權(quán)并申請(qǐng)法院簽發(fā)禁止令，那么該訴訟案對(duì)被告的日常經(jīng)營會(huì)產(chǎn)生即時(shí)的影響。

▌該案或成創(chuàng)新藥出海風(fēng)向標(biāo)

有多家券商機(jī)構(gòu)指出，海外藥企包括MNC之間的專利訴訟與糾紛較為常見，甚至可以認(rèn)為是商業(yè)競爭的手段之一。

對(duì)此，徐丹也表示，“專利訴訟確實(shí)是商業(yè)競爭中一種很常見的手段。在藥品競爭中，可以說知識(shí)產(chǎn)權(quán)就是它的生命線，所以利用知識(shí)產(chǎn)權(quán)手段來互相牽制更是較為常見的?！?/P>

她進(jìn)一步解釋稱，“專利訴訟可能會(huì)曠日持久，因?yàn)閷徟械某绦驈?fù)雜，周期長，無論結(jié)果如何，只要卷入訴訟當(dāng)中，在當(dāng)下還是會(huì)受到一些影響的。”

此外，對(duì)于在海外打訴訟，無論是經(jīng)濟(jì)上還是精力上，消耗相當(dāng)大。徐丹表示，目前對(duì)于百濟(jì)神州而言，仍然需要沉著應(yīng)戰(zhàn)，如果打得好，還是有機(jī)會(huì)的。

值得注意的是，徐丹還指出，該案是非常典型的案例，對(duì)于創(chuàng)新藥出海也是一個(gè)風(fēng)向標(biāo)。在出海前，是否做好特別充分的準(zhǔn)備，是否擁有“強(qiáng)心臟”去應(yīng)對(duì)海外可能遇到的各種突發(fā)情況，都是企業(yè)需要考慮的關(guān)鍵。對(duì)于創(chuàng)新藥而言，若沒有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的護(hù)航，未來出海將是難上加難。

“即使像百濟(jì)神州這樣知識(shí)產(chǎn)權(quán)已經(jīng)做得很完善了，仍然會(huì)遇到目前這種情況。所以后續(xù)對(duì)醫(yī)藥行業(yè)而言，該案也是起了一個(gè)警示作用。”徐丹對(duì)《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》記者表示。

目前，百濟(jì)神州澤布替尼的臨床開發(fā)還在進(jìn)一步推進(jìn)中。

昨日盤后，百濟(jì)神州宣布，將在第17屆國際惡性淋巴瘤會(huì)議（ICML）上公布澤布替尼（中文商品名：百悅澤®）的最新研究數(shù)據(jù)。大會(huì)于6月13日至17日在瑞士盧加諾舉行。

5月26日，根據(jù)百濟(jì)神州公告，在ROSEWOOD研究的一項(xiàng)更新分析中，澤布替尼聯(lián)合奧妥珠單抗在既往重度經(jīng)治的復(fù)發(fā)/難治性（R/R）濾泡性淋巴瘤（FL）患者中表現(xiàn)出有臨床意義的治療活性和可控的安全性特征，對(duì)于此類患者而言，澤布替尼聯(lián)合奧妥珠單抗有望成為潛在的新療法。

5月，百濟(jì)神州披露調(diào)研紀(jì)要顯示，公司將繼續(xù)推動(dòng)BGB-11417用于治療R/R套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）（NCT05471843）和R/R淋巴細(xì)胞白血病CLL/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤SLL（NCT05479994）的潛在注冊(cè)可用2期研究的臨床開發(fā)。公司將于2023年下半年啟動(dòng)聯(lián)合百悅澤®用于一線治療CLL的全球三期臨床試驗(yàn)，并將對(duì)正在開展的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)公布。